ФЛУКОНАЗОЛ

flukonazol
Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазола 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал картофельный; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный;

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индигокармин-голубой (Е 132). 

Лекарственная форма.

Капсулы 50 мг №10, 100 мг №10, 150 мг №1.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 2, цилиндрической формы с полусферическими краями, корпус белого цвета, крышка для капсул по 50 мг голубого цвета, крышка для капсул по 100 мгголубюого или синего цвета; содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета, без запаха.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов – мощный селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованого цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разнообразным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, что встречаются чаще всего (включая C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei к нему резистентна.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневелых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмов резистентности, что отрицательно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., другими, чем C. аlbicans, видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу (например Candida кrusei). Для лечения таких случаев нужно применять альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола являются подобными при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, которая достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уравне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагружающей дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобный концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изофермента CYP2С19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет приблизительно
30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % применяемой дозы обнаруживается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорциональный клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У  пациентов  с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и в меньшей степени – путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Пациенты пожилого возраста.

Изменение фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависит от параметров функций почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

– криптококковый менингит;

– кокцидиоидоз;

– инвазивные кандидозы;

– кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

– хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиеничных средств;

– вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неуместна;

– кандидозный баланит, когда местная терапия неуместна;

– дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неуместна;

– дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств  неуместно.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

– рецидив криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

– рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

– снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или больше случаев в год);

– профилактика кандидозних инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно с 5 лет.

Флуконазол применяют детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию флуконазолом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию нужно скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

– Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольним соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.

– Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многоразового применения).

– Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной жделудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином нужно проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редчайших случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редчайших случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и корректирования дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Одновременное употребление пищи, циметидин, антациди или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению  площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2С19. Кроме наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов нужно с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется на протяжении 4-5 суток после его применения в связи с его продолжительным периодом полувыведения.

Альфентанил: во время одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может быть необходимым корректирование дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости нужно откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина, как показывают данные исследований, приводило к небольшому адитивному противогрибковому эффекту при системной инфекции C. albicans, отсутствию взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизму двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Нужно тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, которые одновременно применяют кумарина антикоагулянты. Может быть необходима коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, нужно одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних нужно уменьшить и установить надлежащий присмотр за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходимым корректирование дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) максимальная концентрация (Cmax) и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может быть необходимым уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому нужно тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходима коррекция дозы фентанла.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КoА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КoА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов нужно тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КoА-редуктазы нужно прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови через угнетение CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректирования дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус:  флуконазол  может  повышать  концентрации  такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении через угнетение метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения нужно снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана к его активному метаболиту
(E-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходимым корректирование дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может понадобиться корректирование дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств нужно проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для избежания развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников,  возникшая после прекращение трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Нужно тщательно следить за пациентами, которые на протяжении длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUС рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств нужно принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50 % и 55 % соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ ритонавиром не исследовалось, поэтому они могут быть более выраженными. Может быть необходимым корректирование дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, нужно установить наблюдение относительно выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию нужно изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но нужно помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, потом по 200 мг каждые 24 часа  в  течение  4  дней) привело к повышению Сmax и AUCτ  вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола нужно проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также удлинен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, нужно наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном пероральном разовом применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептиви: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет меньше 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококоза других локализаций (например, легочного криптококоза и криптококоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат нужно применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат нужно применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редчайших случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, оборотная, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, нужно установить тщательное наблюдение относительно развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов нужно проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола нужно немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флуконазол. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями в сочетании многих факторов риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ.

Флуконазол нужно с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTс и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата нужно прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применения флуконазола нужно прекратить.

Гиперчувствительность. В редчайших случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Нужно наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которое метаболизируется при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Нужно тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе меньше 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редчайшими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозо-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах
(< 200 мг/сут) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологий у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг/пор) на протяжении по крайней мере трех или больше месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения потенциально угрожающих жизни инфекций.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, ниже чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, что составляет 200 мг или меньше.

Кормить грудью не рекомендуется при многоразовом применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов нужно проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций нужно продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к восстановлению активного инфекционного процесса.

Препарат применять перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения из перорального на внутривенный и наоборот.

Капсулы нужно глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослым.

Криптококоз.

– Лечение криптококового менингита: наргружающая доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза – 200-400 мг/сут. Длительность лечения обычно составляет минимум 6-8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

– Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у пациентов  с  высоким  риском  его развития: рекомендованная доза препарата составляет 200 мг/сут на протяжении неограниченного времени.

Кокцидиоидоз. Рекомендованная доза составляет 200-400 мг/сут. Длительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозф. Нагружающая доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза – 400 мг/сут. Обычно рекомендованная длительность лечения  кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновение признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

– Кандидоз ротоглотки: нагружающая доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100-200 мг/сут. Длительность лечения составляет 7-21 день (до достижени ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

– Кандидоз пищевода: нагружающая доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100-200 мг/сут. Длительность лечения составляет 14-30 дней (до достижени ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

– Кандидурия: рекомендованная доза составляет 200-400 мг/сут в течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.

– Хронический атрофический кандидоз: рекомендованная доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.

– Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендованная доза составляет
50-100 мг/сут. Длительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендованная доза составляет
100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Длительность лечения неограничена для пациентов с угнетенным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией. Рекомендованная доза составляет 200-400 мг. Лечение нужно начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов свыше 1000/мм3.

Генитальные кандидозы.

– Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендованная доза составляет 150 мг однократно.

– Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более случаев в год):   рекомендованная   доза  составляет  150  мг  1  раз  в  3  дня.  Всего  нужно   применить

3  дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого нужно применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

– Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.

– Разноцветный лишай: рекомендованная доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель.

– Дерматофитный онихомикоз: рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение нужно продолжать, пока на месте инфицированного ногтя не отрастет здоровый. Для  отрастания  здоровых  ногтей  на  руках  и на больших пальцах ног  обычно необходимо

3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения продолжительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно с 5 лет.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применяют 1 раз в сутки.

Дозирование препарата детям с нарушением функций почки приведены ниже. Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.

Дети с 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу нужно оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные относительно применения препарата детям. Если существует насущная необходимость применения препарата  подросткам  (с 12 до 17 лет), нужно применять обычные дозы для взрослых.

Дети с 5 до 11 лет.

Кандидозы  слизистых  оболочек:  начальная  доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза – 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококовый менингит: доза препарата составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет
3-12 мг/кг/сут в зависимости от вираженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

При разовом применении корректировать дозу флуконазола не нужно. Пациентам (включая детей) с нарушением функций почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения нужно применять начальную дозу
50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) нужно рассчитывать согласно нижеуказанной таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин) Процент от рекомендованной дозы
> 50 100 %
≤ 50 (без диализа) 50 %
Регулярный диализ 100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функций печени.

Флуконазол нужно применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации относительно применения флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно с 5 лет.

Передозировка.

Получены сообщения о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

Лечение: промывание желудка. Терапия симптоматическаая.

Флуконазол в значительной мере экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Со стороны системы крови: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Метаболические нарушения: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор.

Со стороны органов слуха: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярний некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярне поражение.

Со стороны кожи: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потовыделение,  токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализированный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие расстройства: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований при участии детей сопоставимы с такими у взрослых.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Флуконазол 50 мг – 7 или 10 капсул в блистере, 1 блистер в коробке.

Флуконазол 100 мг – 10 капсул в блистере, 1 блистер в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.