РИБАВИРИН-АСТРАФАРМ

Состав:

действующее вещество: ribavirin;

1 капсула  содержит рибавирина в пересчете на 100 % вещество 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индигокармин голубой (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма.

Капсулы 200 мг №30, 200 мг №60.

Фармакотерапевтическая  группа.

Противовирусные средства прямого действия; нуклеозиды и нуклеотиды.

Код АТС J05А B04.

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, в сыворотке крови которых определяется РНК вируса гепатита С (РНК ВГС), включая больных с циррозом в стадии компенсации. В качестве монотерапии препарат Рибавирин-Астрафарм не назначается.

Комбинированное лечение с пегинтерфероном альфа-2а также показано пациентам с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС со стабильным ходом ВИЧ-инфекции, в том числе при компенсированном циррозе.

Комбинированная терапия рибавирином  и пегинтерфероном альфа-2а больных, которые раньше не лечились, или больных, у которых было неэффективным предыдущее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к рибавирину или к другим компонентам препарата; беременность (лечение рибавирином может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения) и период кормления грудью; тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца на протяжении предыдущих 6 месяцев; тяжелые нарушения функции печени или некомпенсированный цирроз печени; гемоглобинопатии (таласемия, серповидноклеточная анемия); лечение пегинтерфероном альфа-2а противопоказано пациентам с коинфекцией ВИЧ-ВГС с циррозом по шкале Чайлда-Пью ≥ 6, при условии, если повышение данного показателя не связано с косвенной гипербилирубинемией вследствие приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.

Дополнительно в случае комбинированного лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а плюс рибавирин необходимо учитывать противопоказания для применения пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения хронического гепатита С. Препарат Рибавирин-Астрафарм нужно принимать 2 раза в сутки (утром и вечером) во время употребления пищи. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина таблетки не следует разламывать или измельчать.

Рибавирин нужно применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависят от применяемого интерферона.

С дополнительной информацией относительно дозирования и продолжительности применения можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения рибавирина в комбинации с одним из этих препаратов.

Лечение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

Рекомендованные дозы препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, раствором для инъекций, зависят от массы тела больного и генотипа вируса.

Продолжительность комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а зависит от генотипа вируса. У пациентов с 1 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии проявляется РНК ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, длительность лечения должно составлять 48 недель.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

– с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл);

– с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

В целом длительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью нужно подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может отрицательно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

У пациентов со 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии проявляется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, длительность лечения должна составлять 24 недели. Возможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. Вообще в случае 16-недельного курса достоверность ответа на лечение может быть меньшей, а риск рецидива большим, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения, которое отклоняется от стандартного 24-недельного лечения, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью нужно подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения  ВГС отрицательный, поскольку сокращение продолжительности терапии может очень отрицательно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

Клинические данные относительно пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином (1000-1200 мг) в течение 48 недель.

Таблица 1

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2а для пациентов с ВГС

Генотип Суточная доза препарата Длительность

лечения

Количество таблеток по 200 мг
Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с БВО* < 75 кг = 1000 мг

( 75 кг = 1200 мг

24 недели или

48 недель

5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с БВО* < 75 кг = 1000 мг

( 75 кг = 1200 мг

48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 4 с БВО* < 75 кг = 1000 мг

( 75 кг = 1200 мг

24 недели или

48 недель

5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 1 или 4 без БВО* < 75 кг = 1000 мг

( 75 кг = 1200 мг

48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 2 или 3, низкая вирусная нагрузка с БВО** 800 мг (а) 16 недель(а) или

24 недели

4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2 или 3, высокая вирусная нагрузка с БВО** 800 мг 24 недели 4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2 или 3, без БВО 800 мг 24 недели 4 (2 утром; 2 вечером)

 

* Быстрый вирусный ответ (БВО) – отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусный ответ (БВО) – отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка – ≤ 800 000 МЕ/мл.

Высокая вирусная нагрузка – > 800 000 МЕ/мл.

а В настоящее время неизвестно, обеспечивает ли более выскокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг в сутки в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг в сутки при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестен, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, которые не ответили на лечение, и пациентов с рецидивом.

Хронический гепатит С – лечение больных, которые уже получали лечение

Рекомендованная доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю составляет 1000 мг в сутки при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥ 75 кг соответственно независимо от генотипа.

При выявлении вируса на 12 неделе лечения терапию нужно прекратить. Рекомендованная общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендованная общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ-ВГС

Рекомендованная доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель составляет: для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела                                 < 75 кг 1000 мг/сут; для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела ≥ 75 кг 1200 мг/сут; для пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью меньше 48 недель надлежащим образом не исследовался.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, которые раньше не получали лечения

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК ВГС или не меньше 2 log) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение стойкого вирусологического ответа (таблица 2).

 

Таблица 2

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии препаратом и пегинтерфероном в рекомендованном режиме

 

Генотип Отрицательный Положительный
Отсутствие ответа на 12 неделе Отсутствие стойкого ответа Прогностическая ценность Ответ на 12 неделе Стойкий ответ Прогностическая ценность
Генотип 1 (n=569) 102 97 95 %

(97/102)

467 271 58 %

(271/467)

Генотип   2 и 3 (n=96) 3 3 100 %

(3/3)

93 81 87 %

(81/93)

 

Подобное отрицательное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли  пегинтерферон  альфа-2а в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином (100 % (130/130)  или  98 % (83/85) соответственно). Положительные прогнозированные значения 45 % (50/110) и 70 % (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые получали комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, которые раньше получали лечение

У больных, которые не ответили на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-ой неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, т.е. < 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием достижения стойкого вирусологического ответа. Достоверность недостижения стойкого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 недели, в случае отсутствия вирусной супрессии на 12-ой неделе, составляла 96 % (363 с 380) и 96 % (324 с 339) соответственно. Достоверность достижения стойкого вирологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели, в случае вирусной супрессии на 12-ой неделе, составляла 35 % (20 с 57) и 57 % (57 с 100) соответственно.

Комбинированное лечение с интерфероном альфа-2а.

Рекомендованная доза препарата в комбинации с раствором для инъекций интерферона альфа-2а зависит от массы тела больного (таблица 3).

Продолжительность комбинированной терапии должна составлять самое меньшее 6 месяцев. Продолжительность комбинированного лечения у пациентов с 1 генотипом ВГС должна составлять 48 недель. У пациентов, инфицированных другими генотипами ВСГ, решение о продлении лечения до 48 недель должно базироваться на других прогностических факторах (высокая начальная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст от 40 лет, распространенный фиброз).

Таблица 3

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а

Масса тела Суточная доза препарата Длительность лечения Количество таблеток по

200 мг

< 75 кг 1000 мг 24 или 48 недель 5 (2 утром, 3 вечером)
≥ 75 кг 1200 мг 24 или 48 недель 6 (3 утром, 3 вечером)

 

Коррекция дозы ввиду нежелательных реакций

С дополнительной информацией относительно коррекции дозы и отмены лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а можно ознакомиться в инструкциях для медицинского применения в случае применения Рибавирина-Астрафарм  в комбинации с одним из этих препаратов.

Если во время комбинированного лечения препаратом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций. Рекомендации относительно коррекции дозы были разработаны на основе результатов клинических исследований (таблица 4).

Если возникли признаки непереносимости после корректирования дозы, нужно рассмотреть вопрос о прекращении лечения рибавирином или рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.

Таблица 4

Рекомендации относительно коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением

Лабораторные показатели Снизить только дозу препарата до 600 мг в сутки, если* Прекратить применение препарата, если**
Гемоглобин у пациентов без сердечных заболеваний в анамнезе < 100 г/л < 85 г/л
Гемоглобин у пациентов со стабильными заболеваниями в анамнезе Снижение гемоглобина

> 20 г/л в течение любых 4-х недель во время лечения (продолжительное снижение дозы)

< 120 г/л, несмотря на                  применение уменьшенной дозы в течение 4 недель

* По 1 таблетке (200 мг) утром и по 2 таблетки (200 мг) вечером (суммарная доза 600 мг).

** После исчезновения нежелательных реакций применение препарата можно восстановить в дозе 600 мг в сутки, которую повышают до 800 мг в сутки по решению врача. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

 

Особые группы больных

Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме (в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике рибавирина для осуществления коррекции дозы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл или клиренсом креатинина < 50 мл/мин, которые находятся или не находятся на гемодиализе (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому Рибавирин-Астрафарм можно применять данной категории больных только в случае необходимости. Лечение нужно начинать (или продолжать в случае развития почечной недостаточности во время лечения) с особой осторожностью. Нужен тщательный мониторинг уровня гемоглобина и коррекция в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому коррекция дозы Рибавирина-Астрафарм для пациентов с нарушенной функцией печени не нужна. Применение пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано больным с декомпенсированным циррозом и другими формами тяжелого нарушения функции печени.

Применение пациентам пожилого возраста (с 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Однако, как и для пациентов более молодого возраста, перед применением препарата необходимо исследовать функцию почек.

Применение детям (до 18 лет). В связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а детям лечение препаратом не рекомендуется. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а детям с 6 лет ограничены.

Побочные реакции.

См. также инструкцию по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения рибавирина в комбинации с одним из этих препаратов.

Побочные реакции у пациентов, получающих рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а в общем были подобны таковым, которые отмечались при применении препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Хронический гепатит С

Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не требовали коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию

В целом профиль безопасности рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сравним с таким у пациентов, которые раньше не получали лечения. Существуют данные, что при 72- и 48-недельном лечении пациентов, не отвечающих на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и рибавирина в 6 % и 7 % соответственно при длительности лечения 48 недель и в 12 % и 13 % соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином была выше в группе больных, получающих лечение в течение 72 недель, чем в группе больных, получающих лечение в течение 48 недель (за исключением пациентов, которым было отменено предыдущее лечение пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином в связи с гематологической токсичностью).

Сообщалось, что пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не больше 50 000/мм3 получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам   относилась   анемия    (у 26 %   пациентов   уровень   гемоглобина  составлял  < 10 г/дл), нейтропения (в 30 % – абсолютное количество нейтрофилов составляло < 750/мм3) и тромбоцитопения (в 13 % пациентов количество тромбоцитов было < 50 000/мм3).

Ко-инфекция ВИЧ-ВГС

Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС был сравним с таким у пациентов с хроническим   гепатитом  С.   К  другим   нежелательным   явлениям,  которые  возникали  в  ≥ 1-2 %  пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боль в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества                          CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к начальному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов меньше 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы, инфекции кожи, эндокардит, наружный отит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: злокачественное новообразование печени.

Со стороны системы крови: анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, панцитопения, апластическая анемия, парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы: саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.

Метаболические нарушения: анорексия, дегидратация.

С стороны психики: депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства, мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, кома, судороги, повреждение лицевого нерва.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслоения сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго, боль в ухе, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, приливы, артериальная гипертензия, кровоизлияние в головной мозг.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит, пептическая язва, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Со стороны кожи: алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, высыпания, повышенное потовыделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночные потения, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, артралгии, боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боль в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция.

Общие расстройства: лихорадка, озноб, боль, астения, слабость, раздражительность, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Лабораторные показатели: снижение массы тела.

Травмы и отравление: передозировка вещества.

Лабораторные показатели

Есть данные, что при применении рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а в большинстве случаев изменения лабораторных показателей корректировались путем изменения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). При комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а до 2 % пациентов имели повышение активности АЛТ, что требовало уменьшения дозы или прекращения лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось почти у 15 % больных, которые получали комбинированное лечение рибавирином в дозе 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа-2а в  течение 48 недель, и почти у 19 % больных, которые получали комбинированное лечение рибавирином  и  интерфероном альфа-2а.  При  комбинированном применении рибавирина 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель гемоглобин уменьшился до < 10 г/дл в 3 % больных. В большинстве случаев снижение уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением количества ретикулоцитов.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени (І степени согласно ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей ІІ степени согласно ВОЗ для гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Умеренной степени (абсолютное количество  нейтрофилов:  0,749-0,5×109)  и  тяжелая  (абсолютное  количество  нейтрофилов:   < 0,5×109) нейтропения наблюдалась в 24 % и 5 % пациентов, которые получали рибавирин в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель.

Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированные с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, которые получали рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значение этих лабораторных показателей возвращалось к начальному уровню в течение 4 недель после завершения лечения. Редко (2/755) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острая подагра).

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ВГС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется путем изменения дозы и использования факторов роста и редко возникает потребность в преждевременной отмене терапии. Снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3 наблюдалось в 13 % и 11 % пациентов, которые получали монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а соответственно.  Снижение  тромбоцитов  ниже  50 000  клеток/мм3 наблюдалось в 10 % и 8 %  пациентов  при  монотерапии  пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии соответственно. В 7 % больных, которые получали монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и в 14 % больных, которые получали комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а, была зарегистрирована анемия (гемоглобин < 10 г/дл).

Передозировка.

В ходе клинических исследований не были зарегистрированы случаи передозировки рибавирином. При превышении максимальной рекомендованной дозы более чем в 4 раза наблюдались гипокальциемия и гипомагниемия. Во многих из указанных случаев рибавирин вводили внутривенно. Вследствие большого объема распределения рибавирин не выводится с помощью гемодиализа в значительных количествах.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не следует применять в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нужно приложить все возможные усилия для избежания беременности у пациенток. Лечение рибавирином может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и на протяжении 4 месяцев после завершения лечения; во время лечения нужно каждый месяц проводить стандартный тест на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациенток необходимо проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.

Пациенты и их партнерши. Необходимо сделать все возможное во избежание беременности у партнерш мужчин, которые получают рибавирин. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Не установлено, оказывает ли содержащийся в сперме рибавирин тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Таким образом, мужчин и их партнерш репродуктивного возраста нужно проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после окончания применения препарата. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам нужно пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.

Неизвестно, выделяется ли рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакциями у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения кормление грудью нужно прекратить.

Дети.

Не рекомендуется применять рибавирин детям, поскольку безопасность и эффективность его применения в комбинации с интерфероном альфа данной категории пациентов не установлены.

Особенности применения.

Психика и центральная нервная система. Тяжелые эффекты со стороны центральной нервной системы, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства, были зарегистрированы у некоторых больных во время комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2 или интерфероном альфа-2а и даже в течение 6 месяцев после прекращения лечения. При применении альфа-интерферонов были зарегистрированы также такие расстройства со стороны ЦНС, как агрессивное поведение (иногда направленные против других, например гомоцидные идеи), биполярные расстройства, мания, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.

Нужно внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или проявляется суицидальное настроение, рекомендуется отменить терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а и наблюдать больного, а также предоставлять психиатрическую помощь в случае необходимости.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе). При принятии решения о необходимости назначения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а пациентам с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе) терапию нужно начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Перед началом лечения необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а.

Всем пациентам перед включением в исследование хронического гепатита С проводилась биопсия печени, однако в отдельных случаях (например, у пациентов с генотипом 2 или 3), лечение возможно и без гистологического подтверждения. Необходимо учитывать современные клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.

У пациентов с нормальным уровнем активности АЛТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем активности АЛТ. При решении вопроса о лечении этот факт нужно принимать во внимание с учетом других факторов (генотип ВГС, возраст, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции).

Риск тератогенного действия (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Перед началом лечения рибавирином пациентов нужно проинформировать о тератогенном действии рибавирина, необходимости применения надежной и продолжительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время лечения рибавирином. Относительно лабораторного мониторинга беременности см. «Лабораторные показатели» в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro было выявлено мутагенное действие рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина до < 100 г/л было зарегистрировано у почти 15 % больных, которые получали лечение в течение 48 недель рибавирином в дозе  1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, и почти 19 % больных – в комбинации с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель в 3 % больных уровень гемоглобина уменьшился до < 100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может ухудшать сердечную функцию и/или приводить к обострению ишемической болезни сердца. Поэтому рибавирин нужно с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг на протяжении лечения. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином нужно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или в настоящее время необходимо тщательно наблюдать. У пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость в прекращении лечения.

Есть данные о возникновении панцитопении  и угнетения костного мозга в течение 3-7 недель после сопутствующего применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обраотимыми в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и одновременно назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинированное лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а хронического гепатита С, при условии неэффективности предыдущей терапии достаточно не изучалось у больных, у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных явлений. При решении вопроса о повторном лечении необходимо тщательно оценить преимущества и риск.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острых аллергических реакций (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) рибавирин нужно немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Скоропроходящие высыпания не нуждаются в отмене терапии.

Функция печени. При развитии печеночной недостаточности лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а нужно прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение нужно отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина изменяется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением рибавирина рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме  у больных с нарушением функции почек с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл или клиренсом креатинина < 50 мл/мин сопровождается значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике рибавирина для коррекции дозы больным с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл или клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому терапию рибавирином не следует начинать (или продолжать в случае возникновения нарушения функции почек во время лечения) данной категории больных, находящихся или не находящихся на гемодиализе, за исключением случаев, когда это действительно необходимо. При этом нужно придерживаться особой осторожности. Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать во время лечения и корректировать в случае необходимости на протяжении всего периода лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Изменения со стороны органов зрения. Рибавирин применяют в комбинации с альфа-интерферонами. При комбинированном применении с альфа-интерферонами зарегистрированы отдельные случаи ретинопатии, включающей кровоизлияния в сетчатку, «ватные» эксудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва, тромбоз артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения. Перед применением рибавирина рекомендуется провести обследование глаз. При снижении или потере зрения больному нужно немедленно провести полное обследование глаз. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органов зрения (такими как диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии альфа-интерферонами. Комбинированное лечение с альфа-интерферонами необходимо отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Ко-инфекция ВИЧ-ВГС. Необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению антиретровирусных препаратов, которые принимаются одновременно с препаратами для лечения хронического гепатита С, с целью коррекции токсических явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с пегинтерфероном альфа-2а с или без рибавирина. В исследовании NR15961 у больных, получающих лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактоцидоза составляла 3 % (12/398).

У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоцидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и распространенным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с рибавирином и интерферонами.

Начальными факторами у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печени, являются: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Нужно соблюдать осторожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и рибавирина с высокоэффективной антиретровирусной терапией.

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения ко-инфицированных больных необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение с варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлда-Пью не всегда достоверно отображает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а нужно немедленно отменить.

Одновременное назначение рибавирина и диданозина не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо избегать одновременного назначения рибавирина и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные показатели. Перед началом лечения следует проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (клинический анализ крови, число тромбоцитов, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержание креатинина в сыворотке крови, уровень мочевой кислоты).

Рекомендованные нормы лабораторных показателей до начала лечения рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а:

гемоглобин: ≥ 120 г/л (у женщин); ≥ 130 г/л (у мужчин);

тромбоциты: ≥ 90 000/мм3;

нейтрофилы: ≥ 1500/мм3.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов меньше 200 клеток/мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Нужно соблюдать осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели нужно оценивать на 2 и 4 неделях терапии и периодически после нее по необходимости.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 4 месяцев после окончания проводить тесты на беременность. Женщинам-партнершам мужчин, которые получают лечение рибавирином, необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения проводить тесты на беременность.

При применении препарата может происходить увеличение концентрации мочевой кислоты вследствие гемолиза, поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами, предрасположенными к этому заболеванию для выявления признаков подагры.

Нарушение со стороны зубов и периодонта. При комбинированном применении рибавирина и пегинтерферона альфа-2а были зарегистрированы нарушения со стороны зубов и периодонта, что может привести к потере зубов. Во время продолжительного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а сухость во рту может повреждать зубы и слизистые оболочки. Больным рекомендуется тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно посещать стоматолога. Кроме того, у некоторых больных может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно прополаскивать полость рта.

Утилизация не примененного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами. Однако при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможно некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Проводились исследование взаимодействия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина являются сопоставимыми при монотерапии или в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения рибавирином период потенциального взаимодействия продолжается до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредован цитохромом Р450. Рибавирин не угнетает ферменты системы цитохрома Р450. Рибавирин не является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон, показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо угнетает фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение рибавирина с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК – вируса иммунодефицита человека в плазме крови у пациентов, получающих одновременное лечение рибавирином и зидовудином и/или ставудином. При увеличении уровня РНК – вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении рибавирина с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5’-трифосфат) in vitro. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или молочному ацидозу.

Азатиоприн. Рибавирин, угнетая инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может привести к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, который ассоциировался с миелотоксичностью у больных, получающих азатиоприн. Нужно избегать одновременного применения рибавирина и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Больные с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС. Не отмечалось выраженных признаков межлекарственного взаимодействия у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, которые завершили 12-недельное подисследование фармакокинетики изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельности доверительные интервалы были довольно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на плазменные экспозиции рибавирина.

Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском возникновения анемии (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении анемии во время одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе вызванной зидовудином анемии.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Рибавирин – синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro относительно некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестный. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических испытаний привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.  Рибавирин  легко  всасывается  после  приема  внутрь  разовой  дозы (Тmax=1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма довольно продолжительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; только около 10 % меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45-65 %, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5 000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Для рибавирина после его одноразового перорального применения была продемонстрирован высокая фармакокинетическая изменчивость как у одного пациента, так и между разными пациентами (вариабельность величин AUC и Сmax у одного пациента приблизительно составляет 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого пути и значительным перенесением в кровеносном русле и за его пределами.

Перенесение рибавирина неплазменным путем было исследовано особенно детально относительно эритроцитов; было показано, что вообще транспорт происходит при участии уравновешенного нуклеозидного переносчика типа еs. Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, предопределяющим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь: плазма составляет приблизительно 60:1; излишек рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимым фосфорилированием и деградационным преобразованием, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой.

При многоразовом применении рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многоразовом приеме и одноразовом приеме равняется 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась до конца 4-й недели; при этом она составляла приблизительно 2,2 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял приблизительно 298 часов, что, наверное, говорит о его медленном выведении из внеплазменных структур.

Влияние пищи. Биодоступность одноразовой пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности происходит за счет медленного транзита или измененного рН.

Функция почек. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при одноразовом приеме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Это изменение прежде всего обусловлено снижением действительного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина не испытывают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика рибавирина при применении одноразовой дозы больным с печеночной недостаточностью незначительной, умеренной или в значительной степени тяжести (типы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев в группе контроля.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Тем не менее в проведенных исследованиях возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; основным таким фактором является функция почек.

Дети

Рибавирин-Астрафарм в  комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика Рибавирина-Астрафарм и интерферона альфа-2b (нормализированная по дозе) не отличалась у взрослых и детей от 5 до 16 лет.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами: корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета; содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.